十年磨一劍,劍橋大學開發新型抗體,為阿爾茲海默症治療帶來新希望

發布日期:2020-06-04

來源於:BioWorld

阿爾茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD),也稱為老年癡呆症,是一種神經退行性疾病,嚴重影響患者生活質量,同時給患者、家庭、社會帶來沉重的精神和經濟負擔。

阿爾茲海默症的病理學特征為細胞間澱粉樣斑塊和細胞內大量的神經纖維纏結,澱粉樣級聯假說認為β-澱粉樣蛋白(Aβ)在細胞外聚集形成纖維狀聚集物——β-澱粉樣蛋白寡聚體,進而形成老年斑,導致局部組織炎症、神經細胞凋亡。

隨著社會經濟的發展,醫療水平的提高,全球人口老齡化問題逐年加劇,阿爾茲海默症患者人數將不斷上升,作為人口超級大國的中國也麵臨著人口老齡化的難題。

雖然阿爾茲海默症患者眾多,但是阿爾茨海默症藥物開發難度非常多,即使強如輝瑞、強生、羅氏等這樣的國際醫藥巨頭也感到棘手,全球各大藥企在花費數百億美元後,紛紛放棄對阿爾茲海默症的新藥研發。在全球治療阿爾茲海默症的1141個在研藥物中,僅3%的藥物進入了III期臨床,而最終成功上市的屈指可數。

直到2019年底,中國批準了中科院上海藥物所研發的GV-971上市結束了該領域全球17年無新藥上市的曆史,2020年4月8日,GV-971獲得美國FDA批準進入臨床試驗。

GV-971的作用原理是修複腸道菌群,降低了糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度,並減少了大腦中與Th1相關的神經炎症,從而改善阿爾茲海默症病情,但這一作用機製和相關臨床試驗也受到了較廣泛的質疑。

因此,阿爾茲海默症的治療仍然迷霧重重、前路漫漫。

日前,劍橋大學、倫敦大學學院和隆德大學的研究團隊合作設計了一種抗體,該抗體可高度準確地檢測β-澱粉樣蛋白寡聚體並定量其數量,這項研究成果以 Rational design of a conformation-specific antibody for the quantification of Aβ oligomers 為題,發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上。

蛋白質是生命活動的執行者,負責重要的細胞過程,蛋白質的正確行使功能需要被嚴格調控,這種調控過程一旦出現問題,會導致蛋白質錯誤折疊,錯誤折疊的蛋白會異常聚集在一起,形成所謂的蛋白寡聚體,這些寡聚體在腦細胞中聚集,阻礙正常的信號轉導和營養物質運輸等等。

其中β-澱粉樣蛋白寡聚體與阿爾茲海默症密切相關,在阿爾茲海默症中起著重要作用,這些寡聚體會殺死健康的神經細胞,因此,迫切需要一種方法來識別和定量這種蛋白寡聚體。

目前針對阿爾茲海默症的臨床試驗有超過400項,但是還沒有能夠真正改變疾病進程的上市藥物。

澱粉樣蛋白假說是一種得到普遍認可的觀點,但它尚未得到充分驗證,部分原因是β-澱粉樣蛋白寡聚體很難檢測到,因此對於導致阿爾茨海默氏病真正原因有不同的看法。

因此,開發出準確靶向β-澱粉樣蛋白寡聚體的抗體,是監測阿爾茲海默症疾病進展、,確定其病因,最終實現控製病情和治療該疾病的重要一步。

缺乏檢測β-澱粉樣蛋白寡聚體的方法一直是阿爾茨海默氏症研究進展的主要障礙,這阻礙了有效的診斷和治療幹預措施的發展,也導致澱粉樣蛋白假說仍隻是個假說。。

研究團隊開發了一種“兩步法”的策略,第一步是“抗原掃描”,在這一步,最初的一組抗體被設計為結合覆蓋靶蛋白整個序列的不同表位,可以通過體外測定來確定寡聚體而不是原纖維沉積物中暴露的區域。第二步是“表位挖掘”,在這一步,第二組抗體被設計為特異性靶向在抗原掃描步驟中識別的區域。

研究團隊通過使用這種能夠靶向寡聚體的特定區域或表位的合理設計策略,以及廣泛的體外和體內實驗,設計了一種特異性抗體,該抗體對寡聚體的親和力比寡聚體之間的親和力高至少3個數量級。這種差異是使抗體能夠特異性靶向並定量體外和體內樣品中寡聚體的關鍵特征。

該抗體設計方法基於劍橋大學蛋白質錯折疊疾病研究中心在抗體開發的十年研究成果,該方法使得能夠設計用於具有挑戰性的抗原的抗體,例如存在時間很短的抗原。

研究團隊已經在線蟲和阿爾茲海默症小鼠模型中測試了該抗體對β-澱粉樣蛋白寡聚體的檢測和準確定量。

該研究的第一作者 Francesco Aprile 博士表示:蛋白寡聚體很難檢測、分離和研究。研究團隊開發出了能夠準確靶向β-澱粉樣蛋白寡聚體的抗體,這可能是邁向新診斷方法的重要一步。

這項技術將為檢測和準確定量用於診斷和治療的澱粉樣蛋白寡聚體創造新的機會,研究團隊也希望該技術能夠為阿爾茲海默症等疾病患者發現更好的候選藥物和設計更好的臨床試驗。

據悉,研究團隊已獲得該抗體的專利,並創立了Wren Therapeutics公司,用於開發治療阿爾茲海默症及其他蛋白質錯誤折疊疾病的新藥,該公司於2019年初獲得了1800萬英鎊A輪融資。

參考鏈接:

https://www.cam.ac.uk/research/news/antibody-designed-to-recognise-pathogens-of-alzheimers-disease?ucam-ref=research-most-popular