Nature子刊:朱奎/沈建忠團隊發現新型廣譜抗菌增效劑

發布日期:2020-05-26

來源於:BioWorld

自青黴素發現以來,大量天然和合成型的抗菌藥物被開發和使用,成為人類對抗細菌感染的有力武器。然而,由於抗菌藥物的大規模、不合理使用加速了耐藥性細菌的產生和傳播,導致多種抗菌藥物對細菌感染的療效降低,甚至無效。為保障人類健康和畜牧業健康持續發展,開發有效的治療方案和尋找新型抗菌藥物或抗菌增效劑勢在必行。新型抗菌藥物及替代物的研發成本高昂,周期長;相較於新藥開發,提高現有抗菌藥物的療效,成本相對較低,且安全高效,成為近年的研究熱點。


目前臨床上常用的抗菌增效劑主要有兩類,分別是上世紀七十年代和八十年代上市的磺胺增效劑和β-內酰胺酶抑製劑。這兩類增效劑均隻能增強某一類抗菌藥物的治療效果,但隨著多重耐藥菌特別是革蘭氏陰性耐藥菌的廣泛流行,由於其作用機製的單一性已導致這兩類增效劑在臨床上的應用凸顯不足。


2020年5月18日,中國農業大學朱奎教授和沈建忠院士在 Nature Microbiology 雜誌在線發表題為:A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens 的研究論文。


該研究發現一種新型線性短肽SLAP-S25,對多種革蘭氏陰性菌均具有抗菌效果。同時,SLAP-S25可作為抗生素增效劑,提高多種抗生素包括四環素、萬古黴素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素對多重耐藥大腸杆菌的抗菌效果。





在該研究中,首次報道了一種新型線性短鏈廣譜抗菌增效劑SLAP-S25,可以提高多種臨床常用抗菌藥物如四環素、萬古黴素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素對多重耐藥大腸杆菌以及其它耐藥的革蘭氏陰性菌的抗菌效果。


研究表明SLAP-S25和多粘菌素聯合應用恢複了10種不同的多粘菌素耐藥革蘭氏陰性菌對多粘菌素的敏感性,但對肺炎克雷伯菌則需采用SLAP-S25和其他種類抗菌藥聯用策略。


同時,SLAP-S25和多粘菌素聯合應用有效抑製了87株臨床分離的多粘菌素耐藥大腸杆菌的生長。此外,SLAP-S25不僅能恢複攜帶多粘菌素耐藥基因mcr的革蘭氏陰性菌對多粘菌素的敏感性,還能降低其用藥量,為保障多粘菌素類藥物作為抗革蘭氏陰性菌感染的“最後一道防線”提供了新思路和技術支持。


通過構效關係分析揭示SLAP-S25的苯環側鏈是其發揮作用的活性中心。發現SLAP-S25與革蘭氏陰性菌外膜主要成分脂多糖(LPS)結合後破壞外膜完整性,導致外膜通透性增加。


有趣的是,SLAP-S25與LPS的結合不受MCR酶修飾的影響。隨後,SLAP-S25靶向識別細菌內膜的磷脂酰甘油(PG),推測其與PG頭部基團的磷酸根結合,增加細菌內膜的通透性。SLAP-S25通過雙重作用大大提高了革蘭氏陰性菌內膜和外膜的通透性,促進多種抗菌藥物在細菌的胞內累積,從而發揮增效作用。


值得注意的是PG作為細菌內膜組分中普遍存在的膜磷脂分子,但在哺乳動物中含量很低。這進一步解釋了SLAP-S25的高選擇性和安全性,保障了低細胞毒性和溶血性,有較好的成藥潛力。


在動物感染模型,包括大蠟螟細菌感染模型,小鼠腹膜炎-敗血症模型,小鼠腿部感染模型中,SLAP-S25與多粘菌素聯合應用顯著提高了多耐藥大腸杆菌感染大蠟螟和小鼠的存活率,降低了小鼠心、肝、脾、肺、腎等髒器中的細菌載量。


此外,在腿部感染模型中,SLAP-S25及多粘菌素聯合應用也顯著降低了小鼠腿部的細菌載量。


以上結果表明,SLAP-S25是一種新型抗菌增效劑的先導化合物,具有較理想的成藥性。同時,新發現的藥物作用靶點PG為活性分子篩選和新型抗菌藥物開發提供了新思路。





後續將圍繞SLAP-S25的作用機製展開深入的研究,為其臨床應用奠定基礎,實現多藥耐藥革蘭氏陰性病原菌感染的高效治療。


論文鏈接:


https://www.nature.com/articles/s41564-020-0723-z